【臨床試驗】中藥(VGH-AD1)對於阿茲海默症之療效評估－隨機雙盲對照及交叉研究

這是我住院醫師時期首次擔任研究員的中藥臨床試驗，簡單介紹一下我們的研究背景。

老化和失智是重大的議題

根據聯合國定義及國家發展委員會2016年推估，我國自1993年起邁入高齡化社會（aging society,老年人口比率超過7％），2018年將邁入高齡社會（aged society, 老年人口比率超過14％），預計2026年老年人口將超過20%，進入超高齡社會(super-aged society)。儘管人口老化是全球議題，台灣人口高齡化的速度卻高出其他已開發國家，2017到2026年，僅以7-8年的時間就進到超高齡社會，這速度估計是高於人口老化最嚴重的日本。除了平均餘命(life expectancy)逐年增加，生育率逐年降低也是加速人口老化的原因[1]。

 

民國100年台灣地區中老年身心社會生活狀況長期追蹤調查報告中顯示，逾八成的中老人罹患一種或以上的慢性病，男性及女性平均罹患慢性病項目數分別為2.1項及2.3項[2]。除了心血管疾病、眼疾、聽力障礙等老化相關的慢性病之外，隨著年紀增長，認知能力及自我照護能力的喪失，是運用社會及醫療照護資源的主要來源之一。研究指出，2011-2013年間，65歲以上的台灣人，有18.7%的輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)，8.04%的失智(dementia)，最常見造成失智的疾病是Alzheimer’s disease(AD)。長期的追蹤研究顯示，MCI病患每年約有10%至15%轉變成失智症，遠超過正常對照組的1%到2%[3]。認知障礙的比例隨著年紀增加而大幅上升，65-69歲之間的失智佔3.4%，90歲以上的失智就高達36.8%。此外，女性及低教育程度的年長族群，也有較高的認知障礙比例。老年人多重共病及用藥的情況普遍，尤其是在有認知障礙的老人身上，腦血管疾病、肝硬化、氣喘、糖尿病等慢性病的影響及用藥，可能也是加重老人的認知功能喪失的重大因素[4]。

 

老化是一個複雜的過程，牽涉到許多層面的變化，像是mitochondrial DNA damage/mutation和oxidative damage，以及free radical attack等理論，都能說明老化的過程，然而，卻沒有定論[5]。失智是緩慢進展的疾病，目前治療以症狀處理為主，尚未有有效治療的方法，在處理策略上，目前傾向早期發現及預防。除了臨床醫師的仔細評估，在生物標誌上，以腦脊髓液(CSF)進行Amyloid Beta 1-42胜肽的檢定，已被公認為Alzheimer’s disease的可行方法(Amyloid Beta 1-42 (Aβ42) <=200 pg/mL, or A ratio of total tau to Aβ42 ≥0.39, or A ratio of p-tau181to Aβ42 ≥0.14)，然而，臨床推廣應用卻有其難度，近來雖然有許多試驗，試圖從血液抽取Aβ42及tau protein來替代抽CSF，然其應用尚未有定論[6, 7]。

 

中醫藥是否具有治療失智的潛力？

對於中醫藥的療效探討，已逐漸由單一作用機轉，轉成多面向的作用機轉(multiple-target systems)探討[8]，有研究認為，與老化息息相關的Alzheimer’s disease，其病因也是多面向而複雜的，以中醫藥來同時進行多面向或是個人化的調整，是可行的治療策略[9]。中醫認為，失智症可能肇因於腎、髓、心、脾之精氣不足，或是血瘀痰滯，並不單單涉及神經系統的退化或破壞，是多面向的綜合因素。2016年以健保資料庫進行分析的研究顯示，台灣地區在1997-2008年間，新診斷的Alzheimer’s disease病人中，有78.2%使用過中藥、針灸或傷科推拿的經驗，最常使用的中藥方是補中益氣湯及濟生腎氣丸，這些傳統上用來補氣血、寧心神、固腎的藥方，被用以減緩Alzheimer’s disease的症狀[10]。2017年健保資料庫的研究顯示，高血壓為失智的危險因子，而使用中藥的高血壓族群，其發展成失智的風險減少，其中最常用的藥是天麻鉤藤飲、加味逍遙散、丹參、葛根、川牛膝、決明子等藥，提示中藥是預防失智的潛力策略之一[11]。

 

機轉探討的研究也顯示中草藥具有一定的潛力，來處理失智症的問題[12]。2017年的研究發現，中藥巴戟天的成分fructooligosaccharides能減緩腦細胞的凋亡(neuronal apoptosis)，增加neurotransmitter的合成和分泌，減少Tau 和Aβ1-42表現，甚至能維持腸胃道微菌的豐富度和穩定，達到抑制發炎和抗氧化的作用，達到改善阿茲海默症大鼠的學習和記憶能力之療效[13]。中草藥蛇足石杉（千層塔）的成分huperzine A具有anti-AChE activity，並影響amyloid precursor protein 形成，達到減少Aβpeptides形成的效用[14]。中藥複方抑肝散(Yokukansan, or TJ-54)在隨機雙盲的臨床實驗設計中證實，四週的抑肝散治療可以改善失智症患者的精神行為症狀(behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD)[15, 16]；Preclinical study則證實抑肝散具有神經保護作用[17, 18]。從何首烏開發出來的新藥DCB-AD1，用來治療老年性癡呆症，已於我國兩家醫學中心完成研究型臨床試驗，並獲得美國專利，技術移轉給廠商。而何首烏的成分在近年的研究中，除了有治療neurodegenerative disease、anti-inflammation的作用[19]，也被發現具有抗老化、延長生命的作用[20]，可以透過upregulating AMPK/Nrf2 pathways，來抑制發炎反應，同時具有neuroprotective和anti-aging的效益[21]。然而，何首烏的使用也有出現一些肝毒性的報告，在應用上需多加注意。[19]

 

諸多研究從基礎實驗出發，提示中醫藥在失智治療的可能性，然而到目前為止，卻難以應用在臨床，顯示在臨床或應用性質的相關研究上，仍有很大的發展空間。本研究主要目的，是瞭解中醫藥在輔助治療阿茲海默症的療效。試驗研究方法為隨機雙盲對照及交叉研究，研究對象為經精神科醫師確診為阿茲海默型失智症中老年患者，其嚴重度屬於輕、中度失智(MMSE 14-26)，給予具有舒肝益腎作用之中藥配合治療，目的在於改善認知功能及減緩精神行為症狀。本研究基於前一年度先導性研究成果，擬進行隨機對照雙盲交叉的研究方式，以作為輔助正規醫療、開啟中醫藥實證研究及中西整合醫療的一扇大門。